Hypertenze a COVID-19

Blokátory   systému renin-angiotenzin  a Covid-19: není důvod k jejich vysazování

prof. Jiří Widimský, jr.        
Centrum pro hypertenzi,  III. interní klinika VFN a 1.LF UK Praha

 Úvod                                                 

     V prvém letošním čísle časopisu Hypertenze a kardiovaskulární prevence  jsme stručně  diskutovali potenciální vztah  arteriální hypertenze k pandemii vyvolané onemocněním  COVID-19.  Od té doby  byla prezentována řada  dalších , retrospektivních i prospektivních studií.  I když  se infekce COVID-19 vyskytuje častěji vyšším věku (nad 65 let) u pacientů s řadou dalších komorbidit, nebylo dosud přesvědčivě doloženo, že by vysoký krevní tlak sám o sobě představoval rizikový faktor pro onemocnění COVID-19  či jeho zhoršený průběh.  Není přesvědčivě doloženo, že by se arteriální hypertenze vyskytovala u infikovaných nemocných častěji než ve všeobecné populaci !
V následujících řádcích se pokusím stručně  posoudit postavení  blokátorů  systému renin-angiotenzin v léčbě nemocných s virovým onemocněním COVID-19 ve světle nedávných klinických studií.
Angiotenzin-konvertující enzym typu 2 (ACE-2) je monokarboxypeptidáza, která principiálně štěpí  vazokonstrikční oktapeptid  angiotensin II na heptapeptid angiotensin (1-7).   Angiotenzin 1-7 aktivuje Mas receptory  a má vazodilatační a protizánětlivé působení, čímž může  mitigovat  škodlivé působení angiotenzinu II.  ACE-2  je však současně receptorem pro infekci COVID-19 . Jelikož ACE-inhibitory i  AT1-blokátory mohou   zvyšovat  tvorbu ACE-2,  teoreticky tak  vedou k usnadnění  vstupu COVIDu-19  do epiteliálních buněk s následným zvýšeným rizikem zánětu. Je   proto diskutována ze všech možných aspektů otázka  terapie  RAS blokátory  v průběhu  pandemie COVID-19 (1-3).  Tato diskuze  vedla  následně k formování  mnoha stanovisek odborných společností (ESC, ESH, ISH, ČSH a další) , které upozorňovaly  na absenci přesvědčivé evidence o škodlivém působení RAS blokátorů u infikovaných pacientů. Vysazení RAS blokátorů by navíc  mohlo vést ke zhoršení kontroly hypertenze  a zhoršení průběhu některých dalších onemocnění jako je ischemická choroba srdeční či srdeční selhání. V oblasti  výzkumu infekce COVID-19 je však zaznamenáván překotný vývoj  a proto je vhodné se   podívat na výsledky  recentních klinických studií v tomto kontextu.

 Blokátory  systému renin-angiotenzin a  COVID-19 ve velkých studiích

 Mehra  se spoluautory  realizovali observační   studii  zahrnující 8910 pacientů  s infekcí COVID-19, kteří byli hospitalizováni v 11 zemích tří kontinentů (4) . Rizikové   faktory  hospitalizační mortality  byly následující: věk nad 65 let, ischemická choroba srdeční, srdeční selhání,  přítomnost arytmií,  chronická obstrukční plicní  nemoc a nikotinismus . U žen  bylo pozorováno snížení  rizika mortality oproti mužskému pohlaví.  Ani  terapie ACE-inhibitory  či AT1-blokátory nebyla asociována se zvýšeným  rizikem hospitalizační  mortality.  Stejných závěrů bylo dosaženo v sekundární  analýze, která byla zaměřena jen na pacienty s hypertenzí  užívající RAS blokátory (4). Pro některé nejasnosti při sběru dat autoři velmi překvapivě nedávno stáhli svou publikaci z prestižního časopisu New England J of Medicine!   takže  je  problematické jejich data  interpretovat.  Podobných závěrů  však bylo dosaženo i ve dvou dalších velkých projektech- viz dále.   
Mancia se spoluautory provedl  v italské Lombardii rozsáhlou „case-control„ studii , která zahrnovala 6272 pacientů s potvrzenou infekcí COVID-19 (5).   Kontrolní skupinu  tvořilo více než 30000 osob odpovídajícího věku, pohlaví a místa bydliště.  Pacienti  s infekcí COVID-19 byli častěji léčeni  oproti kontrolní skupině nejen  RAS blokátory, ale i dalšími hlavními skupinami  antihypertenziv.  V logistické regresní multivariační analýze  však ani léčba ACE-inhibitory, ani sartany nebyla asociována se  zvýšeným rizikem infekce COVID-19. Podobných výsledků  bylo  dosaženo i u  dalších základních tříd antihypertenziv ( kalciové blokátory, diuretika, beta-blokátory, Tabulka).  
Rovněž nebyl nalezen signifikantní vztah mezi kombinační léčba hypertenze (s velkým podílem RAS blokátorů) a rizikem infekce COVID-19. Ani další analýzy této studie nepotvrdily možný   vztah  mezi terapií RAS blokátory a závažným či  dokonce smrtelným průběhem  onemocnění  (5).

Tabulka    Riziko infekce COVID-19 ve vztahu k různým skupinám antihypertenziv
(Mancia a spol., citace 5, Odds ratio pro COVID-19 (95% CI)


ACEI AT1 blokátory BKK diuretika betablokátory
Nezávažný průběh 0,97 (0,88-1,07) 0,96 (0,87-1,07) 1,01 (0,92-1,1) 1,07 (0,97-1,19) 0,98 (0,89-1,07)
Závažný průběh či úmrtí 0,91 (0,69-1,21) 0,83 (0,63-1,10) 1,15 (0,91-1,44) 0,96 (0,74-1,26) 1,07 (0,84-1,37)
Ženy 0,95 (0,81-1,12) 0,89 (0,76-1,05) 1,06 (0,92-1,23) 1,12 (0,94-1,34) 1,04 (0,91-1,20)
Muži 0,98 (0,87-1,11) 0,98 (0,86-1,11) 1,00 (0,90-1,11) 1,02 (0,92-1,15) 0,97 (0,87-1,08)
Věk pod 60 let 0,94 (0,71-1,25) 0,89 (0,67-1,18) 1,13 (0,88-1,46) 0,99 (0,75-1,31) 1,00 (0,78-1,29)
Věk nad 60 let 0,97 (0,87-1,08) 0,95 (0,85-1,06) 1,01 (0,93-1,11) 1,07 (0,97-1,19) 0,99 (0,90-1,08)


Zajímavá je rovněž rozsáhlá analýza Reynoldse se spolupracovníky (6), která zahrnula celkem 12594 pacientů z databáze University v New Yorku, kteří byli testováni na COVID-19. Z tohoto počtu mělo pozitivní test 5894 osob a závažný průběh (hospitalizace na jednotce intenzivní péče, mechanická ventilace nebo úmrtí) 1002 pacientů. K analýze dat byl použit u všech testovaných osob (pozitivních i negativních) a u hypertoniků model propensity –score matching. Podobně jako ve studii Mancii a spol (5) nebyl nalezen žádný vztah mezi analyzovanými třídami antihypertenziv včetně RAS blokátorů a pozitivitou testu či závažností průběhu infekce COVID-19 (6).

Blokátory systému renin-angiotenzin a COVID-19 v menších studiích

Yang se spolupracovníky provedl retrospektivní studii v provincii Wuhan v Číně, ve které analyzoval klinický průběh u 126 pacientů s hypertenzí a pozitivitou COVID-19 (7). Zhruba třetina z nich (43) byla léčena RAS blokátory (ACEI nebo sartany) a u zbytku (83) byla podávána jiná antihypertenziva. Pro statické srovnání k těmto pacientům vybrali 125 kontrolních normotenzních osob odpovídajícího věku a pohlaví. Podávání RAS blokátorů v této studii nevedlo ke zhoršení morbidity a mortality, naopak byl dokonce pozorován nesignifikantní trend k mírnějšímu průběhu a nižší mortalitě u osob užívajících ACEI či sartany (7). Podávání RAS blokátorů v této studii dokonce vedlo ke statisticky signifikatnímu poklesu některých zánětlivých markerů (procalcitonin, a hsCRP) (7). Jedná se však o menší, retrospektivní studii prováděnou jen v jednom centru.
V další retrospektivní čínské studii z jednoho centra bylo hodnoceno 362 hypertoniků, z nichž 115 užívalo RAS blokátory. Rovněž nebyl pozorován vztah mezi léčbou ACE-inhibitory či sartany a závažností průběhu infekce COVID-19 či dokonce mortalitou (8).
Nedávná multicentrická čínská studie zahrnula hypertenzní pacienty s pozitivitou COVID-19 (188 osob užívajících RAS-blokátory a 940 pacientů s hypertenzí léčených jinými skupinami látek) (9). Jako kontrolní skupina bylo použito 2302 probandů s pozitivitou COVID-19 bez hypertenze. Riziko 28denní celkové mortality bylo nižší ve skupině ACE-inhibitorů/sartanů oproti kontrolám (adjusted hazard ratio 0,42 , 95% CI 0,19-0,92, p= 0,03) (9).


Závěry pro klinickou praxi

V současné době neexistuje přesvědčivá evidence, že by vysoký krevní tlak sám o sobě představoval zvýšené riziko infekce COVID-19 či dokonce zvýšené riziko závažnějšího průběhu. Pacienti s arteriální hypertenzí by měli nadále při současné pandemii dodržovat základní pravidla preventivních opatření.
Antihypertenzní farmakologická léčba včetně podávání ACE-inhibitorů a AT1-blokátorů (sartanů) by měla býti u pacientů ve stabilizovaném stavu s potvrzenou infekcí COVID-19 nebo zvýšeným rizikem této infekce vedena dle současných mezinárodních či národních doporučení (10,11).
Současná data nepodporují rozdílné přístupy k podávání ACE-inhibitorů a AT1-blokátorů u pacientů s infekcí COVID-19. Není přesvědčivě doloženo, že by podávání některých z těchto látek zapřičiňovalo vznik či zhoršovalo průběh infekce COVID-19. To se týká mladších i starších pacientů jakož i obou pohlaví. Ve všech velkých dosud publikovaných studiích léčba RAS blokátory (či jinými skupinami antihypertenziv) nezhoršovala průběh infekce a v menších projektech se dokonce léčba RAS blokátory jevila klinicky přínosná. Není tedy žádný přesvědčivý důvod v současné době vysazovat RAS-blokátory, naopak jejich případné vysazení může nežádoucím způsobem zvyšovat KV riziko (nekontrolovaná hypertenze, zhoršení srdečního selhání atd).
Pochopitelně, v případě velmi těžkých klinických projevů u nemocných s hypertenzí a probíhající infekcí COVID-19 je však vhodné na jednotkách intenzivní péče individuálně posoudit další podávání či vysazení antihypertenzních léků včetně ACE-inhibitorů či AT1-blokátorů na základě aktuálního klinického stavu.

Toto stanovisko zohledňuje dostupná data k 17.8. 2020

Základní literatura

1. A.H. Jan Danser, Murray Epstein, Daniel Batlle Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension June 2020/ DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15082
2. Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drug perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertension, 2020, 38, 781-782.
3. Kreutz R et al. Hypertension, the renin–angiotensin system, and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19. European Society of Hypertension COVID-19 Task Force Review of Evidence Cardiovascular Research (2020) 0, 1–12 doi:10.1093/cvr/cvaa097. 

4. Mehra MR et al, Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. NEJM 2020 Jun 18;382:e102. doi: 10.1056/NEJMoa2007621. Epub 2020 May 1
5. Mancia G et al, Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19, NEJM 2020, Jun 18;382:2431-2440. doi: 10.1056/NEJMoa2006923. Epub 2020 May 1.
6. Reynolds HR et al.: Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors and Risk of Covid-19 NEJM, 2020 Jun 18;382:2441-2448.
7. Yang G et al.: Effects of Angiotensin II Receptor Blockers and ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) Inhibitors on Virus Infection, Inflammatory Status, and Clinical Outcomes in Patients With COVID-19 and Hypertension: A Single-Center Retrospective Study Hypertension 2020 Jul;76:51-58. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15143. Epub 2020 Apr 29.
8. Li J, et al, Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China JAMA Cardiol 2020 Apr 23;5(7):1-6. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1624. Online ahead of print.
9. Zhang P et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19 Circ Res. 2020 Jun 5;126:1671-1681. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134. Epub 2020 Apr 17.
10. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V and Desormais I. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Journal of hypertension. 2018;36:1953-2041.
11. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze - verze 2017. Doporučení České společnosti pro hypertenzi J. Widimský jr., J. Filipovský, J. Ceral, R. Cífková, A. Linhart, V. Monhart, H. Rosolová, J. 
Mlíková Seidlerová , M. Souček, J. Špinar, V.Tesař, J. Vítovec T. Zelinka. Hypertenze a kardiovaskulární prevence , 2018, supplement , str. 1-22. 

 

 

Další novinky

strana:   1